熟妇高潮喷沈阳45熟妇高潮喷_人妻丰满熟妇av无码区乱_黑人人妻AV一区二区三_少妇太爽丰满一区二区

當前位置:首頁 > 技術文章 > 綜述| J HEMATOL ONCOL:肝癌代謝中的circRNAs

綜述| J HEMATOL ONCOL:肝癌代謝中的circRNAs

更新時間:2019-04-06瀏覽:2792次

能量代謝的重編程是由基因組不穩定引起的腫瘤的1個標志。在腫瘤進展中廣泛存在的代謝紊亂為癌細胞的生長和分裂提供了必要的來源。與正常成人組織相比,腫瘤內的碳水化合物、脂質和氨基酸代謝可能發生顯著的轉化變化(圖1)。*的癌癥相關的代謝變化包括:葡萄糖和氨基酸攝取失調、利用營養獲取的機會模式、利用糖酵解/三羧酸循環(TCA)、用于生物合成和NADPH生產的循環中間體,以及對氮需求的增加。研究腫瘤異常代謝的機制對制定有效的腫瘤治療策略具有重要意義。 

這些能量代謝的重新定向是由蛋白質和非編碼RNA (ncRNAs)共同調控的。作為1類新興的調控分子,ncRNA已被證實可以控制腫瘤代謝。例如,長鏈非編碼RNA PCGEM1可以促進前列腺癌(PCa)細胞的糖酵解促進對葡萄糖的攝取。同樣,環狀RNA (circRNA)作為ncRNA的另1種類型,也可能與癌癥的代謝有關。

環狀RNA是1種ncRNA,其結構包括3 '端無聚腺苷酸尾的共價閉合環和5 '端無聚腺苷酸尾的帽狀結構。由于這種特殊的結構,環狀RNA可以避免外切酶的降解,其半衰期比親本mRNA (48h vs.10h)長得多。根據這1保守性,許多研究將注意力集中在環狀RNA作為1種有前途的疾病生物標志物的潛在作用上。此外,越來越多的研究發現了環狀RNA的調控功能。它們可以通過與mRNA或長鏈非編碼RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)、海綿mRNA或RNA結合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)相互作用直接調控轉錄。有些環狀RNA甚至可以被翻譯成蛋白質。我們有理由假設環狀RNA可能通過吸收miRNA或其他靶點來調節腫瘤的代謝。因此,在這篇文章中,我們收集了可能影響新陳代謝的環狀RNA,并將它們分為分別與碳水化合物、脂質和氨基酸相關的三組。本綜述的目的是深入了解環狀RNA與腫瘤代謝之間的關系,為臨床癌癥的診斷和治療提供更好的理論基礎。

1葡萄糖代謝中的circRNAs

 

葡萄糖代謝的改變是癌癥zui明顯的分化的1部分。正常情況下,細胞在有氧條件下通過氧化磷酸化來消耗葡萄糖產生ATP,只有在缺氧條件下才進行糖酵解。然而,即使在正常的環境下,癌細胞也喜歡糖酵解,這種現象被稱為“Warburg效應”。Warburg效應在惡性腫瘤中起重要作用。首先,從氧化磷酸化到糖酵解的變化可以緩解線粒體引起的氧化應激損傷。其次,Warburg效應產生的過量乳酸有助于避免免疫監視。此外,值得注意的是,zui近的文獻已經證明,由于ATP合成中的糖酵解效率低下,Warburg效應并不能解釋主要的能量供應。因此,我們假設Warburg效應消耗大量的葡萄糖,要么創造1個高酸性的微環境,要么餓死附近的正常細胞。生成的乳酸也可以通過HIF1-α刺激血管生成。具體來說,Warburg效應是由葡萄糖轉運蛋白、代謝酶和致癌基因的異常表達引起的。幾個重要的信號通路也參與了這1過程的調控。下面,我們將闡述環狀RNA對所有這些糖酵解相關通路的影響

1.1 CircRNAs通過調節轉運蛋白和酶在糖酵解中發揮重要作用

由于碳水化合物代謝是提供能量的主要途徑,1組代謝酶協同工作以維持這1過程的成功運行。首先,葡萄糖轉運體(GLUT)負責葡萄糖的攝入。為了滿足對葡萄糖的過度需求,GLUT1到GLUT4的GLUTs在腫瘤細胞中都過度表達。然后,三種限速酶,包括己糖激酶(HK)、6-磷酸果糖-1激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK)共同作用,將葡萄糖轉化為丙酮酸。乳酸脫氫酶A (LDHA)是進行有氧糖酵解的zui1步,它可以催化丙酮酸生成乳酸。zui后,單羧酸轉運蛋白(MCT)釋放乳酸到細胞外基質。此外,丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)通過對抗催化丙酮酸脫氫酶(PDH)生成乙酰輔酶a來阻斷傳統的氧合酶。PDK1是PI3K/AKT通路的1個組成部分,影響細胞生長、分化和生存。

1些環狀RNA可以影響這些酶。1些實驗研究報道,在胰島中大量存在的circHIPK3的沉默降低了編碼GLUT2的Slc2a2的表達。CircHIPK3可作為miR-124海綿,抑制糖酵解的幾種酶和轉運蛋白的表達。據報道,另1種circRNA circ-Amotl1能夠與PDK1和AKT1發生物理結合,并將其轉移到細胞核內,以對抗細胞凋亡。這些環狀RNA可能在腫瘤組織中誘發Warburg效應。

 

1.2 CircRNAs通過調節轉錄因子影響糖酵解 

癌癥的代謝變化被視為分子轉化過程的后續步驟。特異轉錄因子(TFs)也影響Warburg效應。circRNA作為ncRNA的1員,調控TFs的突變表達。因此,我們關注所選擇的TFs來闡明環狀RNA與TFs之間的關系

HIF-1

缺氧與Warburg效應密切相關。實體瘤在缺氧狀態下必須進行糖酵解,而不能進行氧化代謝。在缺氧條件下,HIF-1α參與了1系列致癌基因的過表達。研究發現乳酸產量增加的比例與HIF-1α的水平相關,因為它促進了相關基因的轉錄過剩和糖酵解酶包括HK、PKM, MCT4。HIF-1α還增強了PDK1功能。

由于新生血管往往發生在腫瘤的周圍,而不是在腫瘤內,較大的腫瘤更容易發生嚴重的缺氧。因此,腫瘤的大小和增殖率往往可以代表缺氧損傷的程度。CircDENND4C,發現在乳腺癌細胞調節HIF-1α,促進缺氧環境中細胞增殖。考慮到更大的物質消耗更多的能量需求和承受更的缺氧環境,circDENND4C應該會增強Warburg效應。在人類臍帶血管內皮細胞(HUVECs) circ_0010729與HIF-1α共表達,特別是在低氧環境誘導HUVECs, circ_0010729過表達提高HIF-1α表達,并海綿式結合miR-186 [35]。在厚血管的支持下,更多的葡萄糖被帶入腫瘤內部。因此,circ_0010729也可能通過促進血管內皮細胞的進展而促進糖酵解。

 

C-myc

C-myc是zui重要的致瘤轉錄因子之1,也可激活Warburg效應。異位c-myc可與HIF-1協同提高糖酵解組分GLUT1、HK2、PDK1水平。

在膀胱癌中,miR-145可以通過沉默c-myc來緩解Warburg效應。詳細解釋1下,聚嘧啶tract-binding protein1 (PTBP1)作為c-myc的下游誘導PKM2而非PKM1的上調。同時,miR-145可以抵消c-myc/PTBP1軸的功能,降低PKM2/PKM1比值。兩個環狀RNA與miR-145相互作用,1種是circRNA_001569在結直腸癌中海綿結合miR-145,另1種是circBIRC6。circBIRC6也靶向miR-34a,這是另1種抑制c-myc的miRNA。上述Circ-Amotl1也可以協助c-myc進行核轉運,以防止c-myc的降解。除了c-myc外,circ-Amotl1還可以與經典的致癌蛋白如AKT和STAT3結合。因此,circ-Amotl1在不作為競爭性內源性RNA (ceRNA)的情況下,通過促進好氧糖酵解來促進腫瘤的發展是非常可行的。有趣的是,circ-FBXW7可以編碼與去泛素酶USP28競爭性相互作用的蛋白FBXW7-185aa。因此FBXW7-185aa可以間接降解C-myc。Circ-FBXW7可能通過這種方式改善Warburg效應。

  

1.3 CircRNAs通過調節信號通路影響糖酵解 

有效的TFs共同形成1個影響Warburg效應的調控網絡。該網絡由不同的信號通路組成,不同的環狀RNA參與其中。因此,對具有代表性的信號通路和相關環狀RNA進行綜述,有助于更全面地了解這1代謝機制。

 

PI3K/Akt 

PI3K/Akt通路在促進葡萄糖攝取和糖原合成方面起著關鍵作用。Akt可促進HK2和PFK2促進糖酵解。MTOR complex1作為Akt的下游可以使磷酸化elf4E-binding蛋白并支持HIF-1α促進GLUT1、HK2, PFK2。

首先,在胃癌中,circNRIP1可以通過海綿式靶向AKT1的miR149-5p來上調葡萄糖攝取并誘導乳糖化。第二,miR-150可能直接抑制Warburg效應。miR-150的下調通過增加p-Akt增強了卵巢癌細胞對帕妥珠單抗的耐藥性。在骨肉瘤中,miR-150可能通過靶向GLUT1的3’UTR抑制糖酵解。在巨結腸病中,AKT3水平隨著circ-ZNF609的升高而升高,而miR-150-5p的表達與circ-ZNF609和AKT3呈負相關。部分實驗研究發現circ-ZNF609可能是miR-150-5p的靶位點。因此circ-ZNF609可能通過靶向miR-150-5p來促進AKT3,從而改善Warburg效應。還需要更多的研究來證實它在癌癥代謝中的作用。在骨肉瘤中,circRNA_103801被發現與HIF-1和PI3K/AKT通路相關,其與miR-370和miR-877的結合被生物信息學工具預測。在卵巢癌中,miR-29b靶向AKT2和AKT3來緩和Warburg效應。在口腔鱗狀細胞癌中,circRNA_100290通過海綿結合miR-29家族下調CDK6。同樣,miR-124可以靶向AKT1和AKT2,降低GLUT1和HK2,減輕非小細胞肺癌細胞的Warburg效應。在血管平滑肌細胞中,circWDR77已被證實可以海綿結合miR-124。

 

RAS

KRAS突變發生在多種癌癥中,尤其是結直腸癌、非小細胞肺癌和前列腺癌。KRAS的改變上調了GLUT1和糖酵解酶,促進了Warburg效應的發生。在膀胱癌中,異位表達circRNA-MYLK增加了RAS和下游Raf/MEK/ERK的表達。CircRNA-MYLK可以激活血管內皮生長因子A,作為miR-29a的ceRNA提高血液中葡萄糖。此外,根據ceRNA網絡,lncRNA H19和circRNA-MYLK都是miR-29a-3p在乳腺癌中的ceRNA。H19在肝癌發生過程中可激活PKM2和PKM2多聚體,c-myc和HRAS表達上調。由此推斷,circRNA-MYLK可能通過海綿作用使miR-29a釋放更多H19以增加PKM2。類似地,circRNA_100290海綿式結合了整個miR-29家族,這可能有助于RAS的表達。

 

STAT3

STAT3通路導致炎癥環境有利于癌變的發生。乳腺癌細胞實驗表明,STAT3可直接上調HK2的表達。上述circ-Amotl1可與STAT3相互作用,顯著增加細胞增殖。circ-Amotl1通過增加STAT3的表達和誘導STAT3的核分布來增強STAT3的表達。在骨肉瘤中,hsa_circ_0009910通過miR-449a作為中介間接促進STAT3。Circ_0009910可以海綿miR-449a拮抗IL6R。在肝細胞癌(HCC)中,IL6R增加了BCL-2和STAT3。解除對circ_0009910的調控后,可以降低p-STAT3和Bcl-2的水平。

 

Wnt/β-catenin

Wnt /β-catenin途徑可以直接Warburg效應移植MCT1和基因的轉錄。突變Wnt信號可以激活β-catenin導致下游基因的過分活躍的反應。此外,原癌基因被確定為Wnt /β-catenin靶標。在乳頭狀甲狀腺癌,circ-ITCH海綿結合miR-22-3p上調CBL(核β-catenin的1種 E3連接酶)。CBL不利于腫瘤的生長和發展,可以降低β-catenin。所以circ-ITCH可能通過削弱Wnt /β-catenin通路的激活抑制Warburg效應。此外,circRNA_102171,circ_0067934, circRNA_100290分別針對CTNNBIP1 Wnt/β-catenin通路,mir-1324,和mir-516b,而circ_0006427通過靶標mir-6783-3-p使Wnt/β-catenin通路失活。

 

2 脂質代謝中的circRNAs

 

激活脂質產生是腫瘤代謝的另1個標志,因為癌細胞的生長需要脂肪酸(FAs)來復制細胞膜。內源性脂肪酸合成(FAS)在各種腫瘤中被觸發。乙酰輔酶a可由ATP檸檬酸裂解酶催化的檸檬酸轉化為乙酰輔酶a。FA生物合成的第1步是通過乙酰輔酶a羧化酶將胞質乙酰輔酶a轉化為丙二酰輔酶a。然后,脂肪酸合成酶(FASN)催化malonyl-COA形成長FA鏈。相反,脂質動員改變也與腫瘤進展相關。例如,脂肪分解增加導致1種稱為癌癥惡病質的消瘦綜合征,其特征是急性脂肪損失。腫瘤細胞可以通過脂類分解獲得FAs FAβ-oxidation (FAO)對腫瘤增殖提供能量。由于Warburg效應,葡萄糖產生的乙酰輔酶a較少,而FAO可以彌補這1缺陷。此外,脂吞噬,即脂質自噬降解,是脂質利用的另1途徑。近年來的研究表明,脂質吞噬是1種非常保守的脂質降解機制。溶酶體借助噬菌體對脂滴進行消化,產生游離FAs。

據報道,circRNA_0046367表達與HepG2細胞培養及肝組織甘油三酯(TG)水平呈負相關。CircRNA_0046367可能海綿結合miR-34a保護過氧物酶體激活增生受體α(PPARα)的轉錄抑制。PPARα激活CPT2和ACBD3來降解脂質。因此,circRNA_0046367可能通過上調FAO來促進腫瘤的進展。CircGFRA1在三陰性乳腺癌中吸引miR-34a作為ceRNA,釋放GFRA1的抑制作用,誘導自噬。還需要更多的研究來證實circGFRA1與GFRA1是否可以促進腫瘤代謝中的脂質吞噬。相反,脂肪細胞外泌體釋放的circ-DB也會干擾miR-34,但似乎會提高HCC患者的體脂比。體脂比越高的HCC患者,腫瘤進展越快,預后越差。在這種情況下,circ-DB可能通過FAS促進了HCC的進展。然而,這種機制與circRNA_0046367是矛盾的,circRNA_0046367的靶標也是miR-34a。考慮到肥胖組織中miR-34a的表達增加導致脂肪褐變和體重減輕,circ-DB功能的差異可能是由外泌體中的脂質引起的。但真正的機制仍然難以捉摸。高脂肪刺激后,circRNA_021412在HepG2細胞中下調,導致miR-1972的活化。增加mir-1972 LPIN1水平降低,可配合PPARα招募長鏈酰coa合成酶。LPIN1的抑制抑制了糧農組織,導致肝脂肪變性。circRNA_021412/miR-1972/LPIN1軸也可能參與了腫瘤的進展。在PCa中發現circ_0057558的表達與TG水平呈正相關。PCa是1種受脂質代謝異常影響的激素依賴性癌癥。因此,circ_0057558可能通過調節脂質水平來促進前列腺癌的進展。CircFARSA在肺腺癌中被發現高表達,根據算法分析,它可能通過miR-330-5p和miR-326與FASN相互作用。在喉部鱗癌中,根據ceRNA網絡分析和功能注釋分析,hsa_circ_0033988低表達并與FA降解相關。這些由特殊算法計算出的結果還有待于進1步的體內外實驗驗證

3 氨基酸代謝中的circRNAs

 

自20世紀50年代以來,科學家發現腫瘤細胞消耗的谷氨酰胺比任何其他氨基酸都要多。谷氨酰胺酶催化谷氨酸轉化為谷氨酸。隨后,谷氨酸能提供氮嘌呤和嘧啶的生物合成,或參與三羧酸循環轉換α-酮戊二酸。谷胱甘肽是1種重要的細胞抗氧化劑,也來自谷氨酸。因此,谷氨酰胺在腫瘤進展中起重要作用。

盡管缺乏直接證據,但科學家們通過綜合分析研究了環狀RNA對谷氨酰胺代謝的影響(表3)。在膠質母細胞瘤中,功能分析預測環狀RNA可能參與了glutamergic synapse和鈣信號傳導。計算分析發現circRNA_002581/miR-122/Slc1a5軸在非酒精性脂肪性肝炎中存在。Slc1a5是1種谷氨酰胺轉運蛋白,需要進行生物學研究來評價circRNA_002581與谷氨酰胺代謝的關系。

4 氧化磷酸化中的circRNAs

 

由于腫瘤微環境中細胞增殖和缺氧所積累的電子傳遞通量,不斷產生活性氧(ROS)是癌癥的另1個特征。過表達的ROS可發展為氧化應激,zui終導致致癌基因誘導的細胞衰老。雖然過量的ROS對細胞生長有害,但適量的ROS有利于維持致瘤狀態。容許的ROS水平不僅激活HIF1-αNRF2但抑制蛋白質磷酸酶PTEN等。因此還原-氧化(redox)穩態是癌癥代謝的重要組成部分。有研究表明,NRF2敲除小鼠黑質和紋狀體中有幾種環狀RNA與對照組相比有差異表達。在心肌細胞ROS反應中增加CircNCX1可以通過海綿作用使miR-133a-3p釋放促凋亡基因CDIP1。這些與ROS相關的環狀RNA也可能調節腫瘤細胞的氧化還原平衡

葉酸循環在NADPH的產生中起主導作用,NADPH能有效拮抗ROS。研究指出,HCC和PCa細胞生長需要葉酸。在PCa中,circ_0062019及其宿主基因SLC19A1顯著上調。SLC19A1可以編碼膜蛋白運輸葉酸。這1結果提示circ_0062019可能通過葉酸循環促進前列腺癌的進1步增殖。

 

歸納分析

 

環狀RNA的主要調控機制可以分為三個方面。首先,具有miRNA響應元件的環狀RNA可以作為ceRNAs來海綿miRNA。由于環狀RNA缺少poly(A)尾巴和5 '端,因此很難被降解。因此,1小部分環狀RNA可以抑制大量的miRNA。其次,它可以與RNA聚合酶II或剪接因子相互作用,調節基因轉錄。zui后,它們可以與RBP結合,與RBP底物競爭。根據zui新的研究,我們發現大多數環狀RNA通過海綿miRNA調節癌癥的代謝。此外,circ-FBXW7作為其線性對應物的替代品吸引了USP28。Circ-Amotl1誘導了PDK1、AKT1和c-myc的核轉位。這些特殊的機制拓寬了環狀RNA的研究視野,可能成為構建新型調控系統的橋梁。

能量代謝改變作為癌癥的核心標志,有其特殊性和特殊性。1方面,新陳代謝由*的化學物質、轉運物質和酶組成,為提供必要的營養物質而運行。另1方面,TFs和ncRNAs也支持解除細胞能量代謝的調節,它們涉及到癌癥的其他核心特征,如增殖和轉移。在某種程度上,能量代謝的改變只是癌基因編程的另1種表現形式。因此,首先,我們收集了直接調節酶的環狀RNA,比如影響GLUT1的環狀pk3。另1方面,我們記錄了與TFs相關的circRNAs和幫助形成異常代謝過程的通路,如circ-Amotl1和circRNA_100290。結果明確了環狀RNA在調節細胞代謝方面的重要作用。

自2015年以來,科學家們注意到,與親代細胞相比,環狀RNA在外泌體中富集,許多研究者關注環狀RNA與外泌體之間的關系。外泌體也參與了癌癥的突變代謝。它們為腫瘤的生長提供必要的營養物質,并通過轉運ncRNA來調節信號通路。引人注目的是,在前列腺癌或胰腺癌中添加外泌體可以促進糖酵解并減少OXPHOS。然而,潛在的機制仍有待闡明。根據我們收集的代謝環狀RNA,外泌體可能利用環狀RNA調節代謝。

近年來,人們對腫瘤干細胞的代謝表型進行了深入的研究。據報道,高水平的葡萄糖攝取干擾了干細胞的自然分化。不斷的干細胞代謝為Warburg效應奠定了基礎。細胞的新陳代謝似乎控制著“莖干”的特性。已有文獻報道環狀RNA與CSCs有關。例如,circRNA VRK1被發現與乳腺癌干細胞呈負相關。CircBIRC6可以通過與人胚胎干細胞(hESCs)中的miR-34和miR-145結合來維持干細胞的多能性并抑制其分化。CircBIRC6還具有與初級譜系分化相關的其他幾種miRNA的結合位點,包括let-7、miR-92和miR-103。上皮-剪接調控蛋白1 (ESRP1)由多潛能相關基因NANOG和OCT4調控,在hESCs中負責circBIRC6的生物合成。因此,circBIRC6可能通過抑制癌細胞的分化來誘導Warburg效應。此外,糧農組織在CSC的增長中發揮著*的作用。造血干細胞和白血病啟動細胞似乎依賴糧農組織完成自我更新。這1發現表明,在糧農組織中表達的環狀RNA可能調節CSCs。

在研究與癌癥代謝相關的環狀RNA的過程中,1個挑戰是缺乏直接的證據,因此需要在這1領域進行進1步的研究和驗證。1方面,盡管先進的計算模型指出了幾個circRNA-miRNA軸,但其中很少有被體內外實驗證實的。另1方面,我們假設環狀RNA可能通過直接或間接調節特殊的TFs參與癌癥的代謝。但是,由于復雜的細胞內調節機制,TFs改變的影響可能通過相應的下游反饋得到補償。對circRNA過表達或下調前后的代謝水平進行測量是不可避免的。此外,重要的致癌TFs涉及多種代謝途徑。例如,C-myc可以促進糖酵解和谷氨酰胺代謝。因此,環狀RNA可能不只是1個通路。zui后,1些實驗室已經確認環狀RNA在多種代謝性疾病中發揮調節作用,但目前還沒有足夠的證據來解釋環狀RNA在癌癥代謝中的作用。

盡管存在這些缺陷,circRNA因其*的穩定性、強大的進化保守性和*的時空表達而被認為是1種潛在的精確調控代謝的治療方法。隨著越來越多的ncRNAs成為代謝調節的重要參與者,circRNAs可能成為整個ncRNA網絡的切入點,為癌癥的臨床治療帶來了廣闊的前景。

 

Contact Us
  • 聯系QQ:185271790
  • 聯系郵箱:cbzzh188188@qq.com
  • 聯系電話:18818844207
  • 聯系地址:廣州市白云區鶴正街1號中海聯8立方創意園A1棟304室

掃一掃  微信咨詢

© 2024 廣州市超博科技有限公司 版權所有  備案號:

技術支持:        GoogleSitemap

服務熱線
020-86438890

微信服務號