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FBDD技術

更新時間:2019-03-11瀏覽:1950次

                       基于片段的新藥研發新技術 FBDD

作者:毛博

新藥的研發是—件耗資巨大而效率很低的工作,為了增加新藥研發的效率,科學家們一直致 力于尋找新的藥物設計和藥物篩選的方法。1990 年代,Jencks 提出了“基于片段的藥物研 發”(fragment-based drug discoveryFBDD)這一概念,即通過對于靶標結合的片段分子篩選和 優化可以得到新穎的藥物實體。Cell 一篇綜述詳細解釋和闡述了這一新的技術,并簡單概 述了 B-RAFHSP90  BACE 的開發過程。

什么是 FBDD 技術?

FBDD 是近十年來剛剛興起的一種藥物研發新技術和新方法。過去十年中很多制藥公司采

用高通量篩選(highthroughput screeningHTS)尋找新的藥物分子,但是巨大的投資卻沒有

換來質量和數量都令人滿意的新分子實體藥物,這種方法不是非常成功的部分原因是由于這

種篩選方法自身的復雜性和被篩選的化合物數量極其巨大所造成的。

 FBDD 卻可以彌補 HTS 方法的不足。與 HTS 相比,FBDD 的優勢在于:

1)化合物庫小;

2)化合物結構簡單,一方面它們簡單的結構卻使它們與靶蛋白的熱區結合,從而使片段篩選

的命中高于 HTS;另一方面便于篩選后的結構改造;

3)篩選到的化合物質量高;

4)高效性,新穎性。篩選中所用的檢測方法能在很短的時間內完成對標記蛋白的檢測,所以

篩選一個化合物庫的時間比高通量篩選要短的多。

基于這些優勢,越來越多的制藥公司開始采用這種策略進行新藥的發現,FBDD 的出現為藥

物設計提供一種新的選擇。

FBDD 的過程

FBDD 的過程主要包含三個環節:1、片段庫的建立;2、篩選得到可與靶點結合的片段,以

及這些片段的結構構象;3、將這些片斷延伸或者合理連接成為“藥物分子”。在構建任何化

合物庫時,要求片段到達以下要求:1)高溶解度;2)高純度;3)不能含有活性功能團。

FBDD 發展的—個重要基礎就是高靈敏度的篩選方法,該方法的基本點是先篩選結合于生

物靶分子亞活性 位點的低親和性配體然后通過優化和組裝便得到所期望的高親和性配體。

x-射線晶體衍射方法,能夠測定配體和受體復合物的三維結構,同時提供分子間氫鍵、分子

內氫鍵、成鍵原子間的鍵長、鍵角、扭角等準確可靠的信息,為片段分子的改造和新藥設計

提供合理的建議,極大地縮短為獲得先導化合物和藥物分子正確結構所需的時間。

表面等離子共振技術(Surface Plasmon ResonanceSPR)作為一種配體篩選技術也得到了研究

者的青睞。SPR 技術因其高通量、特異性及能在天然狀態下研究藥物分子與靶點的相互作用

而且耗費低,無需標記的蛋白,很適合用于片段分子的篩選。

目前性生物制藥公司幾乎都有基于 SPR 原理的 Biacore 儀器用于新藥的研究和篩選。通

常篩選到的初始片段活性是很低的,所以篩選后的關鍵就在于對其加工以提高它的活性,一

般采用片段進化,片段連接和片段的自我組裝這幾種方式對片段進行改造。

 

B-RAFHSP90  BACE 的開發過程

FBDD 技術的 3 個成功的例子分別為 B-RAFHSP90  BACE 的開發。這 3 種藥物的研發都是

通過與靶蛋白的熱區結合進行片段篩選,得到了一系列的片段,三元復合物的三維結構顯示

可以通過找到合適的連接子,將兩個片段連接起來,結果能得到新的化合物。在得到的新的

化合物的基礎上對其進行結構修飾,就得到了終的產物。

 綜上所述,FBDD 技術正處于高速發展階段,已涌現出許多方法,但同樣也面臨著很多挑戰,

但已顯現出其巨大潛力,已有的這些成功的例子讓我們相信 FBDD 必將成為藥物設計的一個

重要的、*的有效手段。

參考文獻:Experiences in fragment-based drug discovery.

 

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